Soutenance de thèse : Analyse optique de la fonction du canal Nav1.2 neuronal : rôles physiologiques et implications dans les canalopathies à perte de fonction de SCN2A - Fatima Abbas (OPTIMA, LIPhy)

Le canal sodique potentiel-dépendant Nav1.2, codé par le gène SCN2A, est principalement exprimé dans le segment initial de l'axone (AIS) des neurones excitateurs corticaux, et essentiel à la génération et à la rétropropagation des potentiels d'action. Les mutations de SCN2A sont associées à un large spectre de troubles neurodéveloppementaux, comme l'autisme et la déficience intellectuelle, fréquemment liés à une perte de fonction (LoF) de Nav1.2. Cette thèse explore les conséquences physiopathologiques de ces mutations à l’aide d’une approche combinant des enregistrements électrophysiologiques patch-clamp et de l’imagerie ultrarapide du sodium, du calcium et du potentiel membranaire dans des tranches de cortex de souris, avec une résolution temporelle submilliseconde. Deux modèles murins présentant des phénotypes autistiques ont été comparés à la souris sauvage : un Scn2a+/- (knock-out hétérozygote) et un Scn2a+/L1314P (knock-in dérivé d’un patient). Les analyses révèlent des altérations spécifiques de l’influx sodique et calcique selon le type de mutation, accompagnées d’une modulation anormale des canaux potassiques, notamment Kv1. Des expériences complémentaires d’imagerie dans les compartiments dendritiques montrent que les défauts de Nav1.2 modifient la capacité des neurones à générer des signaux calciques régénératifs sans l’abolir, traduisant la mise en œuvre de mécanismes régulateurs partiels face aux altérations axonales. Ces travaux mettent en lumière la diversité des mécanismes physiopathologiques associés aux mutations SCN2A et remettent en question la classification dichotomique des canalopathies en gain ou perte de fonction décrite dans la littérature. Cette étude propose également une nouvelle approche intégrant des analyses subcellulaires, développementales et pharmacologiques pour relier le génotype, l’excitabilité neuronale à des perspectives thérapeutiques ciblées.